抗埃博拉病毒药物瑞德西韦
有望成为最有潜力的新冠病毒治疗“神药”
从2019年年底开始，新型冠状病毒从中国开始迅速蔓延至全球多个国家，除了医护人员在一线奋力救治病患，而在病床之后，药物研究机构也在马不停蹄的开展抑制病毒药物的筛选。
2020年1月31日，NEJM（《新英格兰医学杂志》）发表了一位新型冠状病毒感染者在美国治愈过程的文章。这名感染者在武汉探亲后于1月15日返回华盛顿，4天后在医院检测出病毒阳性，随即开始进行隔离治疗，但情况持续恶化。医生在患者治疗的第7天对其使用抗病毒药物瑞德西韦(Remdesivir)之后，症状出现了立竿见影的变化。
▲图片来源：The New England Journal of Medicine
从上图我们可以看到，感染者使用瑞德西韦(Remdesivir)后的第二天开始退烧，不再需要吸氧，血氧饱和度也恢复到94%-96%。
2月2日，瑞德西韦(Remdesivir)的研发方吉利德在一份声明中提到，尽管目前没有抗病毒数据显示瑞德西韦(Remdesivir)对于新型冠状病毒的活性，但其针对其它冠状病毒的有效数据给了大众希望。《科学》杂志也在报道称，目前最有潜力的药物可能就是抗埃博拉病毒药物瑞德西韦(Remdesivir)。瑞德西韦(Remdesivir)是由美国吉利得科学公司（Gilead Sciences）研发的一款抗毒性药物，一种核苷酸类似物前药。在了解瑞德西韦之前，我们需要知道的是：核苷类似物抗病毒药物对于病毒疾病治疗作用明显。
自从1962年世界第一个抗病毒药物碘苷批准上市以来，全球范围已有众多抗病毒核苷类似物药物获批上市。早在2014年西非爆发的大规模埃博拉病毒疫情中，部分核苷类似物药物在临床阶段均表现出了一定的抗病毒能力——例如日本富山化学的新型抗流感药物法匹拉韦(Favipiravir)以及前文提到的瑞德西韦(Remdesivir)，特别是瑞德西韦(Remdesivir)目前已经完成埃博拉病毒的试验药物III期临床试验。▲Remdesivir针对埃博拉病毒的相关临床试验信息随着研究的深入，瑞德西韦(Remdesivir)的抗病毒效果不限于埃博拉病毒这类丝状病毒，对于冠状病毒等多种病毒也有抑制效果。但是一个药物的上市，需要通过安全性评价和有效性评价，而且要随机对照双盲进行研究。美国新型冠状病毒病人治疗成功的病例报告虽然不能让药物上市，但对于预防及救治确实是一个有效信息。2月2日，中日友好医院官网发布消息称，目前已在武汉疫区牵头开展瑞德西韦(Remdesivir)的临床研究。同天国家药监局药品评审中心网站显示，瑞德西韦(Remdesivir)的临床试验申请已经获受理。
从瑞德西韦(Remdesivir)的相关专利布局来看，吉利德最早于2009年4月22日以美国临时申请US61/047263和US61/139449为优先权首次提出涵盖了瑞德西韦(Remdesivir)化合物结构的通式化合物专利WO2009132123A1和未涵盖瑞德西韦(Remdesivir)化合物结构的通式化合物专利WO2009132135A1，二者通式结构的区别在于四氢呋喃环的5位取代为氢和非氢的氰基和OR，二者均用于治疗黄病毒科病毒感染的疾病，如：登革热和黄热病，尤其是丙型肝炎病毒感染疾病。
专利WO2009132123A1中并未披露瑞德西韦(Remdesivir)化合物的具体结构，同时对应的中国家族专利为CN200980114224.2以及该案的后续分案CN201410408008.1，上述专利在中国的后续授权文本的通式化合物结构均未能涵盖瑞德西韦(Remdesivir)化合物的具体结构，但专利WO2009132135A1对应的中国家族专利CN200980120218.8并未获得授权。随着技术研发深入，瑞德西韦(Remdesivir)“神药”潜力逐步显现。吉利德于2011年7月22日以美国临时申请US61/366609为优先权，在专利WO2012012776A1中公开了涵盖了瑞德西韦(Remdesivir)化合物结构的通式化合物可用于治疗副黏病毒科病毒感染的疾病，例如呼吸道合胞病毒感染和副流感病毒感染的疾病，并在权利要求13中首次披露了瑞德西韦(Remdesivir)化合物；同时，对应的中国家族专利CN201180035776.1，其授权文本中权利要求18中包含瑞德西韦(Remdesivir)化合物。在2011以后，吉利德陆续公开的专利中瑞德西韦(Remdesivir)化合物均可以作为潜在的治疗丝状病毒科病毒（埃博拉病毒和马尔堡病毒等）、沙粒病毒科病毒（拉沙病毒和胡宁病毒等）、冠状病毒科病毒（SARS、MERS和猫科冠状病毒等）和黄病毒科病毒（寨卡病毒等）感染的诸多疾病治疗药物。可见，从吉利德专利公开内容的追溯来看，早在2016年瑞德西韦（Remdesivir）就已经体现出其可以成为广谱抗病毒“神药”的潜力。▲瑞德西韦(Remdesivir)的主要适应症专利由于瑞德西韦(Remdesivir)化合物结构中磷原子为手性结构，2018年4月以前公开的专利中瑞德西韦(Remdesivir)化合物为磷原子Sp和Rp构型的异构体混合物，吉利德于2018年4月23日以美国临时申请US62/492364为优先权的专利WO2018204198A1中首次提出单一Sp构型的瑞德西韦(Remdesivir)化合物即对应的临床试验药物瑞德西韦(Remdesivir GS-5734），专利权利要求中分别公开了Sp构型的瑞德西韦(Remdesivir)化合物的多晶形结构和马来酸盐形式，其对应的中国家族专利为CN201880028988.9，目前处于公开状态。
▲单一Sp构型的瑞德西韦化合物多晶型及马来酸盐专利同年，吉利德进一步以美国临时申请US62/530971为优先权的专利WO2019014247A1中进一步公开了包含单一Sp构型的瑞德西韦(Remdesivir)化合物和环糊精为药物辅料的药物组合物。昨天有消息称“美国公共安全卫生部门经特朗普特批，同意将瑞德西韦专利豁免，向中国紧急公开药物分子结构至4月27日”，随后部分媒体也在报道中引用了该消息。实际上，美国公共安全卫生部门和特朗普均未发出相关声明，吉利德方面也从未提到该药物专利被豁免。其实吉利德早在申请瑞德西韦的专利时，就已经公开了药物结构，而且专利是否豁免只能由企业本身决定，美国公共安全部门或特朗普都无权决定。
瑞德西韦目前尚未在任何国家获得批准上市，那么中国的新型冠状病毒感染者何时能用上瑞德西韦呢？
吉利德和北京中日友好医院开展的第三期临床试验已于2月3日正式开始，预计4月底可以结束。试验采取随机、双盲、安慰剂对照的方式，计划纳入270例轻、中度患者。值得注意的是，瑞德西韦治疗成功仅属个案，安全性仍待查证。
北京日报记者就此采访了中国医学科学院药物研究所研究员、国家药监局新药评审委员刘玉玲，她提到：“在抗击疫情的非常时期，如果国家药监局特事特办加速审批，瑞德西韦也许在国内只进行二三百例临床试验，最快一两个月就有望获得进口批文。”
通常对于一款在研的新药来说，需要经过临床一期、二期与三期的试验，至少进行上千例试验后，才能正式获批。“正常的审批流程理论上应该至少在半年以上。”刘玉玲称。
瑞德西韦这样的有效药物出现，对奋斗在第一线的医务工作者和科研人员来说无疑是一针强心剂。从第一例感染者出现到今天，中国乃至全世界在惊慌中度过了2020年的第一个月。但疫情无法阻挡科学创新的脚步，我们有信心，人类终将战胜病毒。
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